Xoloitzcuintli to rasa o korzeniach sięgających tysięcy lat wstecz. Przodkowie tych psów przybyli na kontynent amerykański przez Cieśninę Beringa kilkanaście tysięcy lat temu, dając początek wielu lokalnym rasom pierwotnym. W kulturze prekolumbijskiej xolo zajmowały szczególne miejsce, co potwierdzają liczne gliniane figurki oraz grobowce Tolteków, Majów i Azteków. Sama nazwa rasy wywodzi się od azteckiego bóstwa śmierci Xolotla oraz słowa itzcuintli, oznaczającego psa. Według wierzeń rdzennych mieszkańców Meksyku czworonogi te zostały stworzone z Kości Życia, aby służyć jako przewodnicy dusz zmarłych w drodze przez zaświaty. Ze względu na tę rolę bardzo często chowano je razem z ich właścicielami. W kronikach z czasów odkryć geograficznych wspominał o nich nawet Krzysztof Kolumb, opisując spotkanie z niezwykłymi, bezwłosymi psami. Historia rasy ma jednak również trudniejsze momenty. W źródłach historycznych odnotowano, że psy te bywały dla rdzennej ludności oraz hiszpańskich konkwistadorów źródłem pożywienia, co w pewnym okresie doprowadziło niemal do ich całkowitego wyginięcia. Nowsze badania archeologiczne wskazują wprawdzie, że dieta Azteków opierała się głównie na dziczyźnie, jednak legenda o dramatycznych losach rasy wciąż pozostaje żywa.